新冠病毒突變?yōu)椤案鼜姟眮喰?？最新結論并不如此

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      新京報快訊（記者 李玉坤）《國家科學評論》3月3日在線發(fā)布了北大生命科學院研究員陸劍等人的論文，媒體對此論文解讀稱，新冠病毒已經突變，演化為兩個亞型，其中一個亞型“傳染性”更強（aggressive）。
      3月11日晚，記者發(fā)現(xiàn)陸劍等人已經重新提交了手稿，在文末解釋稱，“aggressive”（具有侵略性）用詞具有誤導性，他們沒有關于病毒致病性的結論。
. k2 F; L3 [% U' c4 i新冠病毒變異后會更有“侵略性”？
1 t6 T2 x( h" w& K# \) c      論文作者補充聲明
6 {) o1 c; U6 I& D" h: O% Z0 Q      陸劍等人研究了103個新冠病毒基因組發(fā)現(xiàn)，由于一個蛋白編碼位點的突變產生的差別，將新冠病毒毒株清晰分為兩組，被媒體稱為“亞型”。但有學者認為，目前變異造成的差異不足以叫“亞型”，叫“分枝”（clade）比較合適。
: m. r2 |! t3 b: s      陸劍等人在重新提交的論文中，做了補充性聲明：
% s7 F. g" U: {" C      “在我們最近發(fā)表的文章，分析結果顯示，103個SARS-CoV-2病毒基因組存在兩種不同的譜系；分別稱之為‘L’和‘S’譜系。我們用來定義L和S譜系的氨基酸位點位于ORF8（開放閱讀框8。所謂開放閱讀框是指是DNA序列中具有編碼蛋白質潛能的序列——記者注。）基因，這個基因還沒有發(fā)現(xiàn)具有任何已知的重要功能?；凇甃’譜系的頻率高于譜系S的發(fā)現(xiàn)，我們將L譜系描述為‘aggressive’（具有侵略性）。我們現(xiàn)在認識到，在本研究闡述的內容中，‘侵略性’一詞會具有誤導性，應該用更精確的術語‘更高的頻率’代替。簡而言之，盡管我們已經發(fā)現(xiàn)這兩個譜系自然并存，但我們沒有提供任何證據(jù)支持關于SARS-CoV-2毒力或致病性的任何流行病學結論。因此，我們將在本文的印刷版本中進行更正，以避免產生誤導?！?/font>
      在此前的報道中，媒體多用“亞型”這一表述。從聲明中可以看出，陸劍等人并不認為突變產生了兩個“亞型”，而是用了“譜系”這一說法。
      在論文剛公布的時候，媒體報道，“新變異出的L亞型更具傳染性”。對于這個觀點，陸劍等人做了重點更正，認為此前用詞具有誤導性。
      新冠病毒有多愛突變？
      已記錄481個變異
" U7 P% t8 f: w! B' X      湖北省疾控中心衛(wèi)生檢測檢驗研究所流感參比實驗室主任劉琳琳等人在另一篇論文中提到，根據(jù)數(shù)據(jù)庫，新冠病毒的基因組大小從29,409bp到29,911bp不等，包括183個可變位點。
      記者發(fā)現(xiàn)，截至3月12日5時，國家生物信息中心2019新型冠狀病毒信息庫中已經記錄了482個新冠病毒的變異。
6 i3 j$ F& S3 U4 M: J新型冠狀病毒信息庫記錄4種變異類型，分別是SNP（單核苷酸多性態(tài)，就是單個堿基的改變）、deletation（缺失，一個或者多個核苷酸丟失）、insertion（插入，多了一個或多個核苷酸）、indel（插入或缺失）。其中SNP最多，有461條。其次是deletation，有20條。因為新冠病毒是RNA單鏈，這種病毒SNP變異特別常見。


      新冠病毒各基因的變異情況。
      陸劍等人用來定義L和S譜系的氨基酸位點位于ORF8（開放閱讀框8）。從新型冠狀病毒信息庫的數(shù)據(jù)來看，ORF8的變異不是最多的。并且，陸劍等人表示這個基因還沒有發(fā)現(xiàn)具有任何已知的重要功能。
% ~0 M) o' |2 F# |      記者了解到，S基因具有重要功能，這個基因用來生產S蛋白（spikeprotein，翻譯為棘突蛋白、長釘?shù)鞍?、穗蛋白），棘突蛋白會和病毒宿主細胞受體ACE2結合，使得病毒能夠侵入到細胞內。
      在S基因中，有一處重要突變一直是各國科學家研究的重點。南開大學高山等人發(fā)現(xiàn)，新冠病毒的受體結合基序中多了一個Furin蛋白酶切位點，這在蝙蝠冠狀病毒和穿山甲冠狀病毒中都沒有發(fā)現(xiàn)。不同于SARS等其他大部分Beta冠狀病毒，這個變異使得新冠病毒可能采用了HIV等其他病毒的類似的包裝機制，它的棘突蛋白獲得了更高的侵染細胞的效率，更具感染性。
      兩個譜系有何差別？
  o3 ?, k7 K( {7 R- I- Q      L型由S型衍化而來
4 R9 Y) Y- U$ H7 f      陸劍等人用完全連鎖的SNP區(qū)分了新冠病毒的兩種譜系，在103株新冠病毒病毒株中，有101株表現(xiàn)出兩個SNP之間的完全連鎖：72株表現(xiàn)出“CT”單倍型（定義為“L”型，因為是亮氨酸的密碼子），29株在這兩個位點表現(xiàn)出“TC”單倍型（定義為“S”型，因為是絲氨酸的密碼子）。由此可見，L為主要類型（占70％），S為次要類型（占30％）。
      他們將新冠病毒和其他高度相關的病毒基因組比對，發(fā)現(xiàn)S譜系的核苷酸與最密切相關的病毒的同源位點相同，L型比S型更多，但S型實際上更“老”。不過，盡管L型是從古代S型新進化而來的，但它在人類群體中的傳播或復制速度更快，從而導致其積累的突變比S型更多。
      從武漢分離出的27種病毒中，有26種（96.3％）為L型，只有1種（3.7％）為S型。但是，在武漢以外地區(qū)分離出的其他73種病毒中，L型為45種（61.6％），S型為28種（38.4％）。這種比較表明，L型在武漢比其他地方普遍得多。


  x  P+ s7 N4 Z3 z6 L0 p- @: s      新冠病毒分化的兩個譜系。
      劉琳琳等人做的研究，也顯示出了類似的進化和分布關系。
$ C" l- q; x8 h& L; x9 L3 v, E      他們通過分析146個基因組，發(fā)現(xiàn)了183個替換位點，將新冠病毒分為80個單倍型。其中，與其祖先單倍型相比，一個被稱為H3的單倍型及其衍生的單倍型數(shù)量很大，并在湖北（尤其武漢）廣泛分布。除中國外，其他15個國家提供的65個病毒樣本被分配給43個單倍型。其中，H3衍生出來的單倍型有27種，它的兩個祖先單倍型H14衍生的單倍型11種，H15衍生的單倍型3種。

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! v/ I: b- o$ r0 }0 l) F      各單倍型之間的衍化關系。
      值得一提的是，陸劍等人發(fā)現(xiàn)，有兩個樣本包含了S和L兩種類型，這兩個樣本都來自國外——美國和澳大利亞。他們猜測，患者可能感染了至少兩種不同的新冠病毒。
" e1 u4 I6 P  K3 q' d" F      直接來源到底是哪種動物？
5 Y% F! F) o# [: _$ k: Y3 R      穿山甲不太可能
      陸劍等人除了研究新冠病毒的進化外，還研究了新冠病毒的起源，著重分析了是來自蝙蝠還是穿山甲。
      全基因組系統(tǒng)發(fā)生樹表明新冠病毒最接近蝙蝠冠狀病毒（RaTG13），其次是穿山甲相關冠狀病毒，然后是人的SARS病毒。劉琳琳等人也得出了相同的結論，基于系統(tǒng)發(fā)生樹，蝙蝠冠狀病毒（bat-RaTG13-CoV）與新冠病毒和兩個從廣東采集的穿山甲冠狀病毒的姊妹病毒的遺傳距離相對較大，穿山甲可能不是新冠病毒中間宿主。


      蝙蝠、穿山甲和人類新冠病毒的遺傳距離。
% R: r* S: t3 Q      不過，陸劍等人發(fā)現(xiàn)，盡管新冠病毒與蝙蝠SARS相關冠狀病毒（SARSr-CoV-RaTG13）之間的基因組核苷酸差異僅4％，但中性位點的差異為17％，表明兩種病毒之間的差異比以前估計的要大要多。作者做了一個對比，這個差異是人與黑猩猩之間差距的14倍，是人與恒河猴之間差距的2倍。
( s6 C# r' A9 I8 e2 r, D8 R      此外，有一些研究表明穿山甲可能為新冠病毒提供了部分棘突基因（上文說的S基因）。棘突蛋白受體結合域中的6個關鍵氨基酸殘基，和SARS病毒相比，新冠病毒有5個殘基都不同，并且新冠病毒與受體ACE2的結合親和力更高。蝙蝠冠狀病毒（RaTG13）也是6個中只有1個相同，但有趣的是，穿山甲冠狀病毒和新冠病毒的6個關鍵氨基酸殘基是相同的。
      有人提出，新冠病毒的棘突蛋白受體結合域可能是由穿山甲中最近的重組事件引起的。陸劍等人認為，盡管棘突蛋白產生過重組，但新冠病毒和穿山甲冠狀病毒中相同的功能位點也可能是巧合的趨同進化的結果，香港大學管軼等人在此前的論文中表達了相同的觀點。
      【主要參考論文】
Genome-widedata inferring the evolution and population demography of the novel pneumonia coronavirus (SARS-CoV-2). bioRxiv2020.03.04.976662
( x) E. `1 q" M! F  HOn the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2. National Science Review, nwaa036
+ L6 J1 k6 D. C      新京報記者 李玉坤

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